亞(yà)克(kè)隆耐藥(yào)突變(biàn)對(duì)靶向(xiàng)治(zhì)療(liáo)癌(ái)症的(dí)影響

 　　亞(yà)克隆耐藥(yào)突變對(duì)靶(bǎ)向治療癌(ái)症的(dí)影(yǐng)響
　　過(guò)去(qù)
，選擇什(shí)麼(mó)樣的治療(liáo)方法是根據腫瘤(liú)的組(zǔ)織學(xué)特(tè)征和(hé)病人的臨床表(biǎo)征來(lái)決定(dìng)的(dí)
，很少(shǎo)或者沒有(yǒu)注(zhù)意(yì)到(dào)賦予腫瘤(liú)細胞異常(cháng)增(zēng)殖能力的分(fēn)子突變(biàn)。不(bù)出意料的(dí)是
，這類非(fēi)靶(bǎ)向且有(yǒu)細胞(bāo)毒(dú)性的治(zhì)療方(fāng)法在(zài)臨床(chuáng)上獲(huò)益甚微
，且(qiě)毒副作(zuò)用很大(dà)。
　　在過去的十年(nián)
，腫瘤醫(yī)學已經發(fā)生(shēng)很大變化
，越來越(yuè)多的靶向治療方法(fǎ)出現(xiàn)了。這些治療(liáo)方法靶向作用(yòng)於腫瘤(liú)中(zhōng)特定(dìng)的分(fēn)子的(dí)變(biàn)化(huà)。目前(qián)隻有(yǒu)幾(jī)種藥物(wù)常用於臨(lín)床(chuáng)治(zhì)療(liáo)
，它們(mén)更多(duō)的是處於臨床試驗。靶向(xiàng)治療方法往(wǎng)往(wǎng)與(yǔ)一個(gè)相(xiāng)關(guān)診斷分析結合使用(yòng)
，這項診斷分析是為了測試分(fēn)子水(shuǐ)平上(shàng)的變化(huà)是(shì)否(fǒu)存在(zài)。分(fēn)子水(shuǐ)平上(shàng)的(dí)變化可(kě)以從側麵判(pàn)斷(duàn)病人傾(qīng)向於(yú)對(duì)哪(nǎ)種(zhǒng)特定的藥(yào)物(wù)有反應(yīng)。一個有(yǒu)顯(xiǎn)著(zhù)臨床(chuáng)效(xiào)果的(dí)靶向治療方法應(yīng)該(gāi)是能夠限(xiàn)製(zhì)腫瘤生長(cháng)速(sù)率(shuài)的(dí)
，而(ér)且要對(duì)大多(duō)數(shù)腫瘤(liú)細(xì)胞起作(zuò)用。
　　然(rán)而
，有(yǒu)些(xiē)病人(rén)的(dí)腫(zhǒng)瘤(liú)的(dí)自身特異性可能(néng)非常高
，這(zhè)是因為腫瘤(liú)細(xì)胞群是在不斷發(fā)展(zhǎn)的。大規(guī)模(mó)的測(cè)序結果(guǒ)表明(míng)
，大多數人(rén)類的腫瘤都(dū)有(yǒu)克(kè)隆(lóng)突(tū)變(biàn)
，這(zhè)是測(cè)序的腫(zhǒng)瘤樣本(běn)中大(dà)多(duō)數惡性細胞(bāo)的共(gòng)有(yǒu)特點。越來越多(duō)的證據表明
，腫瘤(liú)包含很(hěn)多(duō)亞克(kè)隆突變。亞克隆(lóng)突變是出(chū)現在(zài)少數(shù)細(xì)胞(bāo)或少數(shù)腫瘤細胞群中的基(jī)因(yīn)突變(biàn)。這(zhè)些(xiē)亞(yà)克(kè)隆(lóng)是(shì)來源於初始(shǐ)克隆(lóng)
，亞(yà)克隆(lóng)攜(xié)帶(dài)了額外的(dí)突變(biàn)
，且(qiě)隻(zhī)在(zài)少部分(fēn)的人(rén)群裏麵(miàn)出(chū)現(xiàn)。值得(dé)注(zhù)意(yì)的(dí)是
，很(hěn)多亞克隆(lóng)突變(biàn)是(shì)不能(néng)用(yòng)常(cháng)規(guī)的臨床(chuáng)檢(jiǎn)驗方法(fǎ)來檢測(cè)的
，因(yīn)為突變的(dí)量(liáng)往往(wǎng)低於實際(jì)的(dí)zui低靈敏值(zhí)。取樣不(bù)當(dāng)也(yě)可(kě)能(néng)造成亞克隆突變(biàn)的丟(diū)失(shī)。
　　靶(bǎ)向(xiàng)治(zhì)療應該直接(jiē)作(zuò)用於(yú)初始(shǐ)克(kè)隆
，因為隻(zhī)有這樣
，治療(liáo)方法才(cái)幾乎對所(suǒ)有(yǒu)癌細(xì)胞(bāo)都有(yǒu)效(xiào)。對那些(xiē)依賴於(yú)單(dān)一驅動(dòng)突(tū)變(biàn)的癌症(zhèng)來說(shuō)
，這樣的治療(liáo)方法的效(xiào)果(guǒ)可(kě)能會(huì)很(hěn)好。就(jiù)拿(ná)由早幼粒細(xì)胞(bāo)白(bái)血病蛋白（PML）——維甲酸受(shòu)體(tǐ)α（RARA）融(róng)合蛋(dàn)白(bái)所導(dǎo)致的(dí)急(jí)性(xìng)早(zǎo)幼粒細(xì)胞(bāo)白(bái)血病來說(shuō)
，用全(quán)反(fǎn)式維(wéi)甲酸(ATRA)和砷來(lái)靶向(xiàng)治療(liáo)這(zhè)種白血病的效果(guǒ)很好。亞(yà)克(kè)隆(lóng)突(tū)變(biàn)在(zài)這些疾病(bìng)的癌(ái)細胞(bāo)中(zhōng)出(chū)現(xiàn)的量(liáng)是(shì)變(biàn)化(huà)的
，但(dàn)這些突(tū)變對(duì)ATRA和砷仍(réng)然是敏感的(dí)
，因(yīn)為它(tā)們(mén)是源自(zì)於(yú)初(chū)始克(kè)隆(lóng)
，初始(shǐ)克隆包(bāo)含(hán)有對(duì)治療敏感(gǎn)的PML-RARA融(róng)合(hé)蛋(dàn)白(bái)。所(suǒ)以(yǐ)說(shuō)
，這些疾病還是(shì)可以治(zhì)愈的(dí)。有(yǒu)時(shí)
，在(zài)PML和(hé)RARA基(jī)因(yīn)中(zhōng)的(dí)點突變可(kě)能(néng)使(shǐ)得機體(tǐ)產(chǎn)生耐(nài)藥(yào)性(xìng)
，即使(shǐ)是(shì)這(zhè)些癌細(xì)胞的基因的一(yī)點點改變也(yě)會阻(zǔ)礙疾病的治愈。對(duì)於大(dà)多(duō)數類(lèi)型(xíng)的(dí)癌症
，以(yǐ)單個(gè)分子(zǐ)作(zuò)為(wéi)目標的(dí)靶向治療的(dí)效果很難持久
，這是由於(yú)有(yǒu)很(hěn)多其他類(lèi)似的分(fēn)子(zǐ)會(huì)有耐藥性。如(rú)果(guǒ)亞(yà)克隆帶來的突(tū)變使(shǐ)機體產生(shēng)了(liǎo)耐藥性
，在(zài)治療期間(jiān)
，腫瘤(liú)細胞又會迅速繁(fán)殖(zhí)形(xíng)成(chéng)新的腫瘤(liú)塊(kuài)。
　　近(jìn)來研究(jiū)已(yǐ)證明(míng)人(rén)類癌症基(jī)因異(yì)質性是廣泛存在的(dí)
，這些(xiē)基因異(yì)質性代表著一個(gè)預先存(cún)在(zài)的(dí)耐藥(yào)克隆庫。現在zui常用的分子(zǐ)靶(bǎ)向(xiàng)治療方法有
：靶(bǎ)向作用於ABL的(dí)酪氨酸激(jī)酶抑製劑，靶向(xiàng)作用於KIT的(dí)，MAPK通(tōng)路抑(yì)製(zhì)劑(jì)，靶向(xiàng)作(zuò)用(yòng)於EGFR的方法和靶向(xiàng)作(zuò)用(yòng)於BRAF和(hé)（或）MEK的(dí)方法(fǎ)。
　　就拿酪氨(ān)酸(suān)激(jī)酶(méi)抑製劑(jì)靶(bǎ)向(xiàng)作用於(yú)KIT這(zhè)一方(fāng)法來說
，KIT是(shì)一種酪(lào)氨酸激酶受體(tǐ)
，在(zài)90%胃腸(cháng)道間質瘤(liú)（GISTs）中(zhōng)過度表(biǎo)達。可以用阿瑪替尼靶(bǎ)向抑(yì)製KIT的過度表達(dá)。隻有(yǒu)與KIT配(pèi)體（也(yě)被(bèi)稱為幹細(xì)胞(bāo)因子(zǐ)或肥大細胞生(shēng)長因子(zǐ)）結合(hé)的情(qíng)況(kuàng)下(xià)
，KIT才會被激(jī)活(huó)。KIT被激活的過程(chéng)也導致了細(xì)胞(bāo)生長信號(hào)通(tōng)路的激(jī)活
，如MAPK通(tōng)路，PI3K通路(lù)。KIT過度(dù)表(biǎo)達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞(bāo)生長失控
，在(zài)80%的(dí)GISTs可以(yǐ)找(zhǎo)到這種(zhǒng)突(tū)變(biàn)。KIT的突(tū)變(biàn)使(shǐ)得(dé)它對阿瑪(mǎ)替(tì)尼更(gēng)加(jiā)敏(mǐn)感
，而(ér)不(bù)是(shì)產生(shēng)對阿(ā)瑪替尼的(dí)耐(nài)藥性(xìng)。缺(quē)乏(fá)KIT突變(biàn)卻有酪(lào)氨(ān)酸激酶(méi)受體突(tū)變(biàn)（也(yě)就(jiù)是α血小(xiǎo)板(bǎn)衍(yǎn)生生長因子(zǐ)受體突變(biàn)）的患(huàn)者(zhě)
，對對(duì)伊馬替尼也敏(mǐn)感(gǎn)。不幸的是(shì)
，大多數病人在用阿瑪替尼(ní)治(zhì)療兩年後就會產生抗藥(yào)性(xìng)
，主(zhǔ)要(yào)是KIT的激酶(méi)結構(gòu)域(yù)或(huò)PDGFRA產生(shēng)繼發性突變。在抗(kàng)伊(yī)馬替(tì)尼(ní)的(dí)環(huán)境(jìng)中可(kě)以(yǐ)使用TKIs
，對第二(èr)綫(xiàn)TKIs的(dí)靈敏度的差(chà)異(yì)取決於(yú)特定的伊(yī)馬替(tì)尼(ní)耐藥突變(biàn)。
　　再用MAPK通路抑製(zhì)劑作(zuò)為一個例子(zǐ)
，MAPK信號(hào)通路(lù)是一個關鍵的(dí)細胞(bāo)信號(hào)通路
，它(tā)包(bāo)括(kuò)了感知細胞外(wài)刺激和對刺(cì)激(jī)做(zuò)出回應
，如(rú)生長(cháng)因(yīn)子(zǐ)和炎症(zhèng)介質。刺激（配(pèi)體）與生長因子(zǐ)等結(jié)合並促進酪氨酸激酶受體二(èr)聚(jù)化(huà)
，如(rú)KIT, PDGFRA, 和EGFR
，進而激活了受體的胞內酶結構域(yù)。激(jī)酶結構域介導的(dí)Ras蛋(dàn)白(HRAS, KRAS或(huò)NRAS)的磷(lín)酸化
，進(jìn)一步使(shǐ)得RAF激(jī)酶(ARAF, BRA 或CRAF)磷(lín)酸(suān)化(huà)
，這一(yī)反(fǎn)應(yīng)會使得(dé)RAF激(jī)酶(méi)被二聚化和激活。被(bèi)二聚(jù)化(huà)的(dí)RAF激(jī)酶(méi)接著使得MEK磷酸化
，進(jìn)而使得ERK磷酸(suān)化
，然(rán)後進入細(xì)胞核
，調(tiáo)節多(duō)種(zhǒng)轉錄因子的活性(xìng)從而調節(jié)基(jī)因(yīn)表(biǎo)達。這種調(tiáo)節方式(shì)
，MAPK信號通路會促進(jìn)細(xì)胞增長
，從而激活任(rèn)何(hé)對(duì)腫瘤有利的物質。美國多(duō)個(gè)食(shí)品(pǐn)藥(yào)品(pǐn)管(guǎn)理(lǐ)局批準了(liǎo)專門針對這條(tiáo)途(tú)徑(jìng)的蛋(dàn)白質的靶向(xiàng)藥(yào)物
，更多相似(sì)藥物(wù)正(zhèng)在研究中。到目前(qián)為止(zhǐ)
，盡管RAS家(jiā)族是(shì)人(rén)類(lèi)癌症原(yuán)癌(ái)基因中突變zui多的種類(lèi)
，但還是很(hěn)難(nán)選擇(zé)靶(bǎ)向RAS家族的藥物。
　　研究(jiū)清楚分(fēn)子靶向(xiàng)治療方(fāng)法相關的耐(nài)藥(yào)機製
，就(jiù)可以(yǐ)預先(xiān)鑒定出病人可(kě)能會產生(shēng)的(dí)耐藥性(xìng)
，從而(ér)提(tí)前(qián)做好(hǎo)準備
，zui終能夠(gòu)提(tí)高(gāo)治療效果(guǒ)。